Grupo de investigación

ESTADO DEL ARTE
El Cáncer es una de las enfermedades que causa mayor mortalidad en el mundo. Según la OMS en los países desarrollados el cáncer es la segunda causa de mortalidad y la tercera causa de mortalidad en países en vías de desarrollo. Para el año 2008 la OMS registró 12.4 millones de casos nuevos y 7.6 millones de muertes por cáncer a nivel mundial, más de la mitad de estos casos y un 60% de las muertes ocurren en países en vía de desarrollo. Los tipos de cáncer más comunes a nivel mundial en términos de incidencia fueron el de pulmón, mama y colorrectal.

En el tercer mundo algunas de estas defunciones están asociadas a problemas de calidad y oportunidad en el diagnóstico. Además en el artículo 2 del Capítulo II de la resolución 412 emanada del Ministerio de la Protección social, se establece la importancia de evaluar a través de indicadores de impacto de los servicios de salud. La evaluación del impacto del diagnóstico del cáncer en la sobrevida de los pacientes se constituye en la principal forma de evaluación a todos los actores que operan en el Sistema General de Seguridad Social en Salud.

El Departamento Nacional de Estadística reporta el listado de causas de defunción por año y departamento. Esta información se encuentra desde el año 2000. Al construirse una tendencia de los casos de defunción por cáncer en cada uno de los departamentos del eje cafetero se observa que en los tres departamentos en el 2007 se aumentó la frecuencia de defunción por cáncer. En el tercer mundo estas defunciones especialmente por algunos tumores se consideran como una expresión de fallas en la calidad diagnóstica y terapéutica por cáncer.

Una de las acciones terapéuticas que se realiza es incidir en la calidad de vida de los pacientes bajo tratamiento. La calidad de vida aumenta la adherencia de los pacientes a los tratamientos médicos quirúrgicos y radioterapéuticos por cáncer y es determinante en el bienestar de los pacientes que reciben tratamiento paliativo En el departamento de Caldas entre los años 2000 a 2004 se reportaron entre 1012 a 1017 defunciones por cáncer. Pero en el 2005 ese reporte aumentó a 1052 y en el 2007 Caldas reporta 1085 muertes por cáncer en todo el departamento. Quindío por otra parte reporta una tendencia ascendente de defunciones por cáncer y es así como en el 2000 se reportaron 508 defunciones y en el 2007 se encuentran 654 personas cuyos certificados de defunciones tienen en el cáncer como causa básica de defunción. Como ocurre con los otros departamentos en Risaralda la tendencia es totalmente ascendente y partiendo de 839 casos que fallecieron por cáncer en el 2001.

En el 2002 la frecuencia fue de 854 casos, mientras que para el 2003 fueron 885 y en el 2007 finalmente se encuentra que los médicos definen a 1037 personas que fallecieron y su causa básica de defunción fue cáncer. Cuando las defunciones se estudian como desenlace de una sobrevida pueden realmente permitir identificar si se presentaron fallas diagnósticas o terapeúticas o también permiten identificar los aportes terapeúticos del manejo de los pacientes así como evaluar el peso de la calidad de vida y su relación al desenlace.

La etiología del cáncer vigencia de cinco paradigmas sucesivos
Durante los últimos 50 años los investigadores en oncología experimental han protagonizado cinco «teorías del cáncer» con cinco correspondientes paradigmas. Estas teorías se definen como: 1) la teoría viral; 2)  la teoría del oncogén;  3)  la teoría del anti-oncogén o genes supresores de tumor; 4) la teoría génica;  y 5) la teoría de la inflamación o del microambiente.

Sin embargo, a pesar de tanto esfuerzo y de la consiguiente acumulación de tantos datos, hasta hoy no se dispone de una explicación fidedigna acerca de cómo se transforma una célula y cómo se  origina un tumor.

1) La teoría viral del cáncer

En 1911, Peyton Rous descubrió que se podía trasplantar un sarcoma de ave a otra ave con extractos acelulares del tumor, cuyo origen atribuyó a un virus que hoy lleva su nombre, Rous sarcoma virus.. Se consideraba que el cáncer, por carecer de contagiosidad, no podía tener una causa infecciosa. En 1936 Bittner  descubrió la transmisión del cáncer de mama de una cepa de ratón a otra a través del amamantamiento; recurrió a la denominación de «factor leche», evitando la palabra virus para el agente que hoy es el MMTV (mouse mammary tumor virus). Durante la década del 50, la actitud de los investigadores fue gradualmente cambiando frente al cúmulo de evidencias a favor de la inducción viral de la leucemia, esta vez en ratones. En 1951, de una leucemia espontánea, Gross pudo aislar un virus que lleva su nombre. Luego, a partir de distintos sarcomas y carcinomas murinos se aislaron los virus Graffi, Friend, Moloney, Ehrlich –así designados por el nombre sus descubridores– y Sarcoma/Leucemia. Se postuló entonces una etiología infecciosa del cáncer a través de un virus exógeno. Sin embargo, tal explicación infecciosa tambaleó frente al descubrimiento en 1959 de que, en el ratón, los rayos X eran también capaces de inducir una leucemia, de la cual se aisló el virus de Kaplan o RadLV (radiation leukemia virus). Para dar cabida a este dato discordante, en 1969, Huebner y Todaro postularon una «teoría del oncogén» según la cual el genoma celular contenía un «oncogén» potencialmente responsable de la transformación neoplásica, el que era transmitido por la línea germinal y podía ser activado por diversos agentes carcinogénicos.

2) Teoría del oncogén

Se fueron descubriendo virus causantes de sarcomas y leucemias  a lo largo de la escala zoológica, y empezó una intensa búsqueda del «oncovirus humano»  potenciada por el National Cancer Act firmado por Nixon en 1971 y por el lema de Sabin «un cáncer, un virus, una vacuna». El resultado fue un enorme esfuerzo en experimentos apoyados por cuantiosos subsidios que llevaron a una secuencia de descubrimientos importantes. Si bien era evidente que los oncovirus no eran exógenos (ya que eran inducidos por rayos X) su función como virus endógenos recién se aclaró en 1970 cuando Temin y Baltimore demostraron que el virus de Rous (virus ARN) se copiaba a ADN mediante la transcriptasa reversa, incorporándose así al  genoma celular en forma de provirus. Esta teoría se afirmó dando lugar al nacimiento de la retrovirología. En 1975,  Temin afirmó que en base a  la proteína codificada por el provirus de Rous y la preparación de su correspondiente anticuerpo, se podría llegar a «vacunar» contra el cáncer; sin embargo, pese a que esa proteína,  la pp60, fue luego encontrada, esa predicción no pudo ser confirmada. La razón la dieron Bishop y Varmus al demostrar en 1980 que el oncogén del virus de Rous (v-src) pertenecía al genoma celular (c-src) y que el retrovirus no era nada más que el vector capaz de transportarlo de un sitio a otro del genoma. Se habló entonces de retrotransposones (ADN a ARN a ADN) y aun de transposones (ADN a ADN); esta demostración de «genes saltarines» le significó el Premio Nobel en 1983 a Barbara McClintock, más de treinta años después de su hallazgo. Paulatinamente se fue encontrando la copia celular (c-onc) de todos los oncogenes virales (v-onc) descritos anteriormente a lo largo de la escala zoológica. Ya no quedaba duda de que la célula neoplásica era «propia» del organismo, dejando por tanto de ser considerada «contraria a la naturaleza», según  la terminología de principio de siglo al considerarla «extraña» al organismo.

3) La teoría del anti-oncogén o genes supresores de tumor

Los oncogenes tendrían un efecto positivo o estimulador de la proliferación neoplásica y en muchas circunstancias, también  una importante participación en el ciclo celular normal. A partir de 1984, llamó la atención que tumores hereditarios como el retinoblastoma, el tumor de Wilms y otros, estuvieran asociados a la falta o inactivación de los dos alelos de un gen determinado. A estos genes ausentes o inactivados se los considera como anti-oncogenes o genes supresores de tumor, postulándose que su deleción eliminaría un «freno» que mantendría la célula en el estado normal, con la consiguiente expansión clonal neoplásica. Este concepto de anti-oncogén se vió apoyado por experimentos muy anteriores, inexplicables en su momento: el hecho que la fusión de una célula normal con una neoplásica diera origen a un híbrido normal, lo que sugería que a la célula transformada le faltaba algo. Poco a poco fue creciendo la lista de anti-oncogenes hasta ser casi más numerosa que la de los oncogenes, simulando un sistema génico homeostático.

4) La teoría génica del cáncer

Al descubrir tantos oncogenes diferentes asociados a tumores, por un lado, y al acumularse cada vez más genes supresores de tumor, por el otro, surgió una nueva teoría que engloba  ambos fenómenos. Esta teoría génica considera que un cáncer surge como consecuencia de una cascada de eventos en el ADN genómico que involucra tanto activación de oncogenes como deleción de genes supresores de tumor lo que, por ejemplo, convertiría paso a paso a un pólipo en adenoma colorrectal y luego en un carcinoma, y así hasta  la aparición de metástasis. Se llega así a la noción de que la transformación neoplásica es consecuencia de una serie de eventos mutagénicos,  configurándose  así la teoría génica del cáncer.

5) La teoría de la inflamación o del micro-ambiente (proyectándose como el nuevo paradigma)

No hay que perder de vista que la transformación neoplásica de una célula no significa el desarrollo de un tumor; lo más probable es que esa célula «mutada» sea eliminada por el sistema que corrige los errores de ADN. Pero, si es que sobrevive y llega a formar un clon transformado, también puede permanecer en estado de «tumor dormido» durante mucho tiempo, siempre que el sistema inmunológico no se entere de su presencia. De hecho, son numerosos los tumores de próstata y otros que se descubren en autopsias «normales». Vale decir que hace falta una estimulación inflamatoria del microambiente para «despertar» el clon neoplásico y provocar su proliferación. Tal inflamación constituye una estimulación del sistema inmune, alterando la matriz extracelular y así, paso a paso,  el crosstalk entre las células del microambiente que forman el estroma e incluyen linfocitos, macrófagos, células dendríticas, etc. Todas estas reacciones eventualmente conducen al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos esenciales para el desarrollo del tumor. Esto vale decir que en la relación tumor-huésped, el sistema inmunológico tiene una función bivalente; por un lado, es necesaria su estimulación para la iniciación, promoción y neovascularización tumoral. Por el otro, la tan nombrada vigilancia inmunológica, que sin duda existe, establecería un balance homeostático entre aceptación y rechazo, con varios factores a favor y otros en contra de la proliferación tumoral. Esta nueva y más reciente, teoría de la causa del cáncer no hace más que complementar la anterior teoría génica, acentuando la noción nature vs nurture en el sentido de que, si bien hace falta la transformación de la célula, a su vez resulta indispensable la colaboración del micro-ambiente. En este sentido, se está dando cada vez más importancia a la neovascularización de los tumores  con intentos terapéuticos para impedirla empleando diversos factores anti-angiogénicos como, entre otros, la endostatina y la angiostatina propuestas por el grupo de Folkman con resultados todavía polémicos.

Estos cinco paradigmas proyectan una poderosa visión del cáncer. Los distintos agentes cancerígenos parecerían estar todos relacionados, incluso unificados, en cambios génicos consecutivos englobando tanto activación de proto-oncogénes, como deleciones de anti-oncogenes, siempre que fueran acompañados de estimulación inflamatoria del micro-ambiente. Una interesante visión de la investigación básica. Peyton Rous aisló su virus de las gallinas, modestas aves muy alejadas del Homo sapiens. Sin embargo, el virus de Rous abrió una remarcable línea de investigación con descubrimientos de gran envergadura, como la transcriptasa inversa, el oncogén viral, v-src, y su antecesor celular, c-src, los transposones etc. Es que la investigación tiene como objetivo resolver los rompecabezas de la naturaleza con el sólo afán de aumentar el conocimiento, siendo casi imposible prejuzgar su aplicación práctica.

Se hace evidente que, del análisis crítico de esos cinco paradigmas considerados como sucesivos surge la forzosa admisión de que a pesar de todos los datos acumulados y de lo mucho aprendido, aún no se tiene la solución del problema del cáncer. Lo curioso es que tampoco se puede descartar ninguna de las 5 teorías enunciadas –en cierto sentido, todas continúan  vigentes. En cuanto a la teoría viral, después de convencer que no se trataba de virus exógenos e infecciosos y de buscar  asiduamente el retrovirus neoplásico en el hombre, se descubrió el HTLV-I/II (human T-leukemia virus),  el cual es humano y también  infeccioso,  ya que se transmite por sangre y por vía sexual. En cuanto al HIV (human immunodeficiency virus) si bien se trata de un lentivirus no directamente oncogénico, la inmunodeficiencia asociada responsable de la aparición de tumores reafirma el concepto de vigilancia inmunológica. Los oncogenes están cada vez más involucrados en las alteraciones citogenéticas que acompañan ciertas neoplasias como, por ejemplo, el cromosoma Philadelphia en la leucemia mieloide crónica. En cuanto a los anti-oncogenes, su importancia se acentúa por el hecho de cada vez más genes y proteínas parecen involucrados, tal el caso de la p53 que se encuentra mutada o inactivada en la mayoría de los tumores.